横浜市立大学大学院医学研究科 分子生物学教室の李柯昕さん（博士課程１年）、古郡華月さん（博士課程３年）、鈴木秀文講師、高橋秀尚主任教授、ならびに同研究科 神経内科学教室の阿部竜太さん（博士課程2年）の研究グループは、熱ストレスを受けた細胞において、転写因子HSF1^＊1がMED15を介してMED26を含むメディエーター複合体^＊2を核内ストレス体（nSB）^＊3へ誘導することを明らかにしました。さらに、MED26がメディエーター複合体とRNAポリメラーゼII（以下、Pol II）の複合体形成を促し、核内ストレス体の形成を促進することを示しました（図１）。

本研究成果は、米科学誌「iScience」に掲載されました（日本時間2026年9月23日）。

細胞は外部環境から高温や低酸素、酸化などのさまざまなストレスにさらされると、細胞内の状態を保つため、遺伝子発現を変化させることで対応します。熱ストレスの場合には、細胞質に存在する転写因⼦HSF1が活性化し、核へと移⾏して熱ストレス応答性遺伝⼦^＊４の転写を活性化させます。このような遺伝子から作られるタンパク質は、細胞が熱ストレスに適応する上で重要な役割を担っています。

熱ストレス時には、HSF1 によって熱ストレス応答に関わる遺伝子の転写活性化と並行して、HSATIIIと呼ばれるlncRNA（long-non-coding RNA）^＊5の転写も活性化されます。このHSATIII RNAとHSF1を足場として、タンパク質などの分子が細胞核内の特定の場所に集まり、「核内ストレス体（nSB: nuclear stress body）」と呼ばれる非膜構造体が形成されます。これまでの研究により、核内ストレス体は、熱ストレス時やその後の回復過程において、遺伝子の働きやRNAのスプライシング^＊６などの制御に関わることが示されていました。しかし、熱ストレスを受けた際に、具体的にどのような仕組みでHSATIIIの転写が促進され、核内ストレス体が形成されるのかは、十分に分かっていませんでした。

熱ストレス応答遺伝子とHSATIII RNAは、いずれもPol IIによって転写されます。Pol IIによる転写を調節する重要な因子の一つが、メディエーター複合体と呼ばれる巨大な転写制御複合体です。メディエーター複合体はさまざまな転写制御因子と相互作用し、Pol IIによる遺伝子の転写を調節します。

これまでに高橋教授らの研究グループは、メディエーター複合体を構成する因子の一つ であるMED26が、転写伸⻑複合体^＊７と相互作⽤し、これを遺伝⼦領域へリクルートされることで転写の伸⻑を促進することを明らかにしてきました。一方で、ヒト細胞で熱ストレス応答時にHSF1とメディエーター複合体がどのように相互作用するのか、核内ストレス体の形成にメディエーター複合体がどのように関わるのかについては解明されていませんでした。

本研究では、熱ストレス応答時におけるHSF1とメディエーター複合体の相互作用に着目し、MED26を含むメディエーター複合体による遺伝子の転写制御と核内ストレス体形成のメカニズムを解析しました。

まず、熱ストレスを与えた細胞を観察したところ、通常時にはカハール体^＊８に位置していたMED26が、熱ストレス時には核内の大きな点状の構造体へ移動することを確認しました。さらに、この構造体がHSF1とHSATIII RNAを含む核内ストレス体（nSB）であることがわかりました（図２）。

次に、核内ストレス体への集積に関わる因子を詳細に調べたところ、HSF1がMED15という因子を介して、MED26を含むメディエーター複合体をリクルートすることが分かりました。細胞内でMED15を急速分解すると、MED26の集積およびHSATIII RNAの転写が低下しました。また、HSF1のリン酸化が、核内ストレス体へのメディエーター複合体の集積とHSATIII RNAの転写に不可欠であることも明らかになりました（図３）。

さらに、MED26を急速分解すると、熱ストレス応答性遺伝子の領域ではメディエーター複合体とPol IIの双方の集積が低下しました。一方で、HSATIII遺伝子領域（核内ストレス体）では、メディエーター複合体が留まるにもかかわらずPol IIの集積が低下し、HSATIII RNAの転写も減少しました。これらの結果から、MED26はメディエーター複合体とPol IIの複合体形成を助けることで、核内ストレス体におけるHSATIII RNAの転写を促進し、その形成を支えることが示されました（図４、図５）。

今後は、熱ストレス時にリン酸化されたHSF1とMED15との相互作用が「メディエーター複合体の核内ストレス体への集積を調節する仕組み」や「MED26がメディエーター複合体とPol IIの結合を促進する仕組み」、さらには「核内ストレス体が熱ストレス時やその後の回復過程において遺伝子発現を調節する仕組み」などを明らかにすることで、細胞がストレスに適応する機構の解明につながることが期待されます。また、がん細胞では熱ストレス応答が常に亢進状態であることが知られています。本研究で提示した熱ストレス応答機構を明らかにすることは、がんの発症機構を解明する上でも極めて重要であり、今後の研究が期待されます。

本研究は、AMED-PRIME（革新的先端研究開発支援事業「ストレス応答性液滴の構成因子同定法による新たな細胞ストレス応答機構の解明」：高橋秀尚）、JSPS科研費（16H06279および221S0002〔PAGS〕）、科研費（24K01958および25K22456：高橋秀尚）、ならびに研究助成（武田科学振興財団、光科学技術研究振興財団：高橋秀尚）の支援を受けて実施されました。

タイトル：MED26 facilitates Mediator-Pol II complex assembly and promotes nuclear stress body formation during heat stress
著者：Kexin Li, Kazuki Furugori, Hidefumi Suzuki, Ryota Abe, Shun Sawatsubashi, Nanami Yasui, Yoko Ike, Keiko Horiuchi, and Hidehisa Takahashi
掲載雑誌：iScience
DOI：10.1016/j.isci.2026.117557

＊１ HSF1 (Heat Shock Factor 1)：熱ストレスに応じて活性化する転写因子。核内で遺伝子の働きを調節し、熱ストレス応答を引き起こす。
＊２ メディエーター複合体：31種類のサブユニットからなる巨大な転写制御複合体。さまざまな調節因子と相互作用することで、遺伝子発現の制御に重要な役割を果たす。
＊３核内ストレス体 (nSB)：熱ストレス時に細胞核内に形成される、膜で囲まれていない構造体。HSATIII RNAやHSF1などを足場として、さまざまな分子が集まる。
＊４熱ストレス応答性遺伝⼦：熱ストレスを受けた時に転写量が高まり、細胞が熱ストレスに対応するために必要なタンパク質を作る遺伝子。
＊５HSATIII lncRNA：熱ストレス時に作られる非コードRNA。HSF1などとともに核内ストレス体に集まり、その形成に関わる。
＊６スプライシング：遺伝子から転写された未成熟なRNAから、不要な部分を取り除き、必要な部分をつなぎ合わせることで、成熟したmRNA（メッセンジャーRNA）を合成する過程のことを指す。
＊７ 転写伸⻑複合体：RNAポリメラーゼII（Pol II）がDNA上を移動しながらRNAを合成する「伸長」の段階を、円滑かつ効率的に進めるために働く分子（タンパク質）の集合体。
＊８カハール体：細胞核内に存在する、膜を持たない球状の構造体（非膜構造体）の一つ。小分子核RNA（snRNA）の成熟や、スプライシングに関わる因子の構築・集積の場として機能する。

横浜市立大学　広報担当
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