エイズウイルスがヒトの防御機構から逃れる仕組みを解明
- TOPICS
- 研究
- 医療
エイズウイルスがヒトの防御機構から逃れる仕組みを解明
横浜市立大学学術院医学群 微生物学の梁 明秀 教授、宮川 敬 講師らの研究グループは、国立感染症研究所、徳島大学、京都大学、愛媛大学などとの共同研究により、エイズの原因となるヒト免疫不全ウイルスが宿主細胞内の防御システムから逃れる分子メカニズムを明らかにしました。
研究成果のポイント 〇 ヒトのPIMキナーゼ(*1)でHIV-2タンパク質Vpxがリン酸化されることを発見。これにより、Vpxが細胞内の抗HIV因子SAMHD1(*2)を効率的に分解する。 〇 PIM阻害剤の添加でSAMHD1が分解できなくなり、HIV-2の増殖が抑制されることが分かった。 〇 ヒトが本来もつエイズウイルスに対する防御機構を利用した、新たな治療法開発への応用が期待される。 |

研究の背景
ヒトの細胞は、ウイルスに対する様々な防御手段をもっています。例えばSAMHD1タンパク質はヒト細胞が作り出す酵素の一種で、マクロファージやCD4陽性T細胞へのHIV感染を強く阻止します。一方、ウイルス側、とくに西アフリカに感染者の多いHIV-2は、ウイルス粒子内にVpxタンパク質をもっており、その働きにより細胞内でSAMHD1を分解します。結果としてHIV-2は骨髄系細胞やT細胞に感染することができます。研究グループは、新しい抗HIV薬の開発を目指す過程で、このVpxタンパク質の機能を抑制することを考えました。ウイルスタンパク質は、ヒトが細胞内にもつ「ウイルス調節因子」の助けを借りて機能することがほとんどであるため、まずはVpxのSAMHD1に対する働きを制御する因子の探索を行いました。
研究の内容
次に、siRNAを用いてPIMキナーゼの発現を抑制した細胞にHIV-2を感染させたところ、ウイルスの感染は低く抑えられました。この細胞ではVpxが存在するにも関わらず、細胞内のSAMHD1がほとんど分解されておらず、SAMHD1による抗ウイルス活性が持続していたと考えられます。
既知のPIM阻害薬の1つAZD1208を、HIV-2を感染させたマクロファージに添加すると、長期間にわたりウイルスの増殖が抑制されました。このことから、AZD1208という既存の抗がん剤に、HIVタンパク質Vpxの機能阻害という作用もあることが明らかとなり、ドラッグリポジショニングによる新規抗ウイルス剤の可能性が示されました。
本研究では、宿主PIMキナーゼがVpxのSAMHD1に対する働きを制御するウイルス調節因子であることを明らかにしました。また、PIMキナーゼを阻害することにより、HIV-2の複製を効果的に阻止できることを初めて示しました。
今後の展開
用語説明
*1 PIMキナーゼ:
ヒトが体内で作り出す酵素の一種で、タンパク質にリン酸を付加する機能をもつ。PIMキナーゼは、セリン・スレオニンをリン酸化する酵素で、リンパ性悪性腫瘍を誘発することが知られている。
*2 抗HIV因子SAMHD1:
ヒトは本来、ウイルスから生体を守るいくつかのタンパク質をもつ。SAMHD1はその一種であり、HIVの侵入後に起こるウイルスゲノムの逆転写過程を強く阻害して感染を抑制する。
掲載論文
PIM kinases facilitate lentiviral evasion from SAMHD1 restriction via Vpx phosphorylation
Kei Miyakawa, Satoko Matsunaga, Masaru Yokoyama, Masako Nomaguchi, Yayoi Kimura, Mayuko Nishi, Hirokazu Kimura, Hironori Sato, Hisashi Hirano, Tomohiko Tamura, Hirofumi Akari, Tomoyuki Miura, Akio Adachi, Tatsuya Sawasaki, Naoki Yamamoto, and Akihide Ryo.
NATURE COMMUNICATIONS | (2019) 10:1844 | https://doi.org/10.1038/s41467-019-09867-7
※本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)エイズ対策実用化研究事業「HIV感染制御の網羅的解析による潜伏機序の解明とその治癒戦略策定」「ウイルス感染伝播の時空間的解析法の開発」、文部科学省「イノベーションシステム整備事業先端融合領域イノベーション創出拠点形成プログラム」、日本学術振興会、横浜医学振興財団の支援を受けて行われました。
お問い合わせ先
研究企画・産学連携推進課長渡邊誠
Tel:045-787-2510
E-mail:kenkyupr@yokohama-cu.ac.jp