生命医科学研究科の郡聡実さん、第49回構造活性相関シンポジウムにおいて、SAR Awardを受賞

＜受賞者＞

生命医科学研究科博士後期課程3年　郡聡実さん

 

＜指導教員＞

生命医科学研究科　有田恭平教授

 

＜発表学会＞

第49回構造活性相関(SAR)シンポジウム

 

＜受賞内容＞

SAR Award賞

　日本人の死因の第一位はがんであり、これには老化や生活習慣など様々な要因が挙げられます。この細胞のがん化の原因の一つに、DNAメチル化異常があります。DNAメチル化は細胞に不必要な遺伝子の発現を抑制することで、細胞固有の形や機能を決定する必須の情報です。重要なことに、一度確立したDNAメチル化パターンは個体の生涯にわたって正確に維持されます。これをDNA維持メチル化といい、UHRF1タンパク質が必須の因子として働きます。一方で、UHRF1はがん細胞で過剰発現し、がん細胞の異常増殖と関連することが報告されていることから、創薬の標的分子としても注目されています。

　我々は、DNA ligase 1 (LIG1) がDNA維持メチル化機構でUHRF1を複製部位へと呼び込むことを解明し、UHRF1のTTDドメインとLIG1の複合体のX線結晶構造解析に成功しました。この立体構造から、UHRF1とLIG1の結合にはUHRF1 TTDのアルギニン結合溝と名付けたポケットとLIG1のアルギニン121の相互作用が重要であることを明らかにしました。

　本研究では、がん細胞中でのUHRF1の機能を阻害するために、UHRF1 TTDのアルギニン結合溝に着目しました。UHRF1とLIG1の結合はDNA維持メチル化の最初の段階を担います。したがって、UHRF1とLIG1の結合を阻害する化合物は、がん細胞中でのUHRF1の機能を阻害し、異常なDNAメチル化を防ぐことができると考えました。

　はじめに、複数の計算科学的な手法で約20万個の化合物が含まれるライブラリーからUHRF1 TTDのアルギニン結合溝に結合する候補化合物を130種類まで絞り込みました。この候補化合物がUHRF1 TTDに結合するかを実験的に確認したところ、5-amino-2,4-dimethylpyridine (5A-DMP) が最も有力であることが分かりました。UHRF1 TTDと5A-DMPの複合体のX線結晶構造解析では、5A-DMPがUHRF1 TTDのアルギニン結合溝に安定に結合していることを明らかにしました。さらに、5A-DMPの結合がUHRF1とLIG1の結合を阻害することを生化学的な実験で明らかにしました。本研究で実施した計算科学と構造生物学を融合した手法により、UHRF1の機能阻害剤のリード化合物となる5A-DMPの同定に成功しました。