遺伝性腎腫瘍外来

遺伝性腎腫瘍について

VHL病、BHD症候群、HLRCC、HPRC、BAP1またはPBRM1関連腎癌などに代表されるように、腎臓にできる腫瘍の5-8%は遺伝的な背景があって発生すると言われています。特定の遺伝子に病気の原因となる配列変化を生まれ持っている場合、通常よりも腫瘍が発生する確率が高くなるためです。このような腎腫瘍を遺伝性腎腫瘍といいます。この場合、1人の患者さんに同時に複数の腎腫瘍ができたり、腫瘍を一度根治できても、腫瘍が腎臓に繰り返しできたりすることがしばしばあります。また、腎臓以外の部位での症状が先に見つかることも多いです。遺伝性腎腫瘍症候群には多くの種類があり、それぞれ原因遺伝子が明らかにされています。

症候群	原因遺伝子	腎癌の頻度	腎癌の組織型	腎臓以外の病変
フォン・ヒッペル・リンドウ (VHL)病	VHL	25-50 %	淡明細胞型	中枢神経系と網膜の血管芽腫、副腎褐色細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、精巣上体腫瘍
バート・ホッグ・デュベ (BHD)症候群	FLCN	19%	ハイブリッド腫瘍、嫌色素性、オンコサイトーマ	気胸、肺嚢胞、線維性毛包腫、唾液腺腫瘍
遺伝性平滑筋腫腎細胞癌症候群(HLRCC)	FH	15-32%	乳頭状、管状嚢胞型	皮膚および子宮の平滑筋腫
遺伝性パラガングリオーマ・褐色細胞腫症候群	SDHB/C/D	10%以下	淡明細胞型、分類不能型	パラガングリオーマ、褐色細胞腫、GIST
BAP1腫瘍易罹患性症候群	BAP1	9-13%	淡明細胞型	悪性中皮腫、ブドウ膜および皮膚の悪性黒色腫
PBRM1関連腎癌	PBRM1	不明	不明	不明
MITF関連腎癌症候群	MITF	恐らく10%以下	恐らく淡明細胞乳頭状	悪性黒色腫、膵癌、褐色細胞腫
カウデン症候群	PTEN	10-15%	淡明細胞型、乳頭状、嫌色素性	消化管過誤腫性ポリープ、顔面および四肢の丘疹、巨大頭蓋症、乳癌、甲状腺癌、子宮内膜癌
遺伝性乳頭状腎細胞癌(HPRC)	MET	100%	乳頭状	なし
遺伝性染色体3番転座型腎癌	-	30%	淡明細胞型	なし
結節性硬化症(TSC)	TSC1/2	5%以下	AML、淡明細胞型、乳頭状、嫌色素性	上衣下巨細胞性星細胞腫、顔面血管線維腫、てんかん、精神発達遅滞
CHEK2関連腎癌症候群	CHEK2	10%以下	様々な組織型	乳癌、前立腺癌、大腸癌
副甲状腺機能亢進症顎腫瘍症候群	CDC73	恐らく10%以下	ウィルムス腫瘍、淡明細胞型、乳頭状	副甲状腺機能亢進症、副甲状腺癌、顎腫瘍、子宮ポリープ、子宮癌

蓮見壽史ら. 『遺伝子医学』別冊遺伝性腫瘍の基礎知識. 2022年.より一部改変

遺伝性腎腫瘍が診断されるきっかけとしては
▶　腎腫瘍が複数できているなど一般的な腎腫瘍としては非典型的である
▶　遺伝性腫瘍症候群に特徴的な他の部位の症状を合併している。
▶　血のつながったご家族に腎腫瘍を発症した方がいる
▶　若年で腎腫瘍を発症した　　　　　　　　　　　　　　　
などがあります。

近年、がんゲノム検査をきっかけに遺伝性腎腫瘍の診断に至るケースも出てきています。がんゲノム検査とは、手術や生検（病変組織の一部を採取して顕微鏡で観察し診断すること）で得られた腫瘍検体から、がんの発生に関与するとされる多数の遺伝子の情報を網羅的に検査する手法です。主にゲノム情報に基づいて奏効が得られそうな薬剤を探索することを目標になされますが、この検査で遺伝性腫瘍症候群に関連する遺伝子の配列変化がみつかることもあります。

遺伝性腎腫瘍が疑われた場合、いまある腫瘍を治療すれば終わりではありません。
・遺伝子検査を行い、遺伝性（原因となる遺伝子の配列変化）を確認すること（はっきりさせることで、その後の検診への積極性が変わり、予後が異なるとも言われています。また血のつながった方の健康管理にも役立ちます）
・新たな腫瘍発症リスクを踏まえ定期的な検診やリスク低減策を講じること
・血のつながったご家族にも、必要と希望に応じて遺伝子検査や検診の場を提供すること
・それらの意思決定のために遺伝カウンセリングを受けること　　　　　
が必要になります。
また、他の部位での症状にも注意が必要です。関連する診療科、ならびに遺伝カウンセリングや遺伝子検査を担う遺伝子診療科との緊密な連携のもと、診療を行っていくことになります。

遺伝性腎腫瘍は、一般的な（遺伝的背景のない）腎腫瘍とは経過観察法や治療法が異なるため一般病院では対応が難しいです。また、早い時期に遺伝子検査で診断がつけば適切な検診によって腎腫瘍を早期発見することができます。そういった点で、遺伝性腎腫瘍の診療経験が豊富な医療機関で治療やフォローアップを受けることが非常に重要です。当院では腎腫瘍がまだできていない方の健康相談や全身の検診も行っております。
遺伝というと特別なことと思われがちですが、今ではほとんどの病気に遺伝が関係することが分かっております。もしあらかじめ遺伝性腎腫瘍であることがわかっていれば、健康管理に活かすことができ、積極的に遺伝性腎腫瘍についての最新情報を取り入れていただくことで、生活の質を大きく向上させることが可能です。
当院は30年以上前から全国に先駆けて遺伝性腎腫瘍の診療を開始し、現在、北は北海道から南は九州・沖縄まで全国から遺伝性腎腫瘍の患者さんが最新の治療法や情報を求めて来院されています。遠距離で通院が困難な患者さんも、それぞれの地域の先生方と連携しながらフォローアップさせていただいております。遺伝性腎腫瘍の診療では、検診方法から新規治療薬/予防薬の治験まで、健康管理に重要なさまざまな情報が日々アップデートされます。遺伝性腎腫瘍であるとわかった方は当院の様な遺伝性腎腫瘍の拠点病院と接点を保ち続けることが大切です。万一、腎腫瘍の治療が必要となった場合でも、当科は国内随一の症例数を誇るロボット手術や腎凍結療法などの低侵襲治療法を駆使して腎機能の最大限の温存を図るようにしています。また、様々な予防薬や治療薬の治験も数多く行っており、それぞれの遺伝性腎腫瘍に合わせた最適な経過観察法や治療法をご提供することが可能です。
当院泌尿器科遺伝性腎腫瘍外来では、既に遺伝性腎腫瘍であることが分かっている方はもちろん、遺伝性腎腫瘍が疑われる方や、遺伝的背景がありそうでも、いずれの既知の遺伝性腎腫瘍症候群に当てはまらなくて診断に難渋している方のご紹介も受け付けております。遺伝性腎腫瘍の情報をお求めの際には、是非かかりつけの先生に当院へのご紹介をご相談ください。
以下は代表的な遺伝性腎腫瘍の解説です。これらに当てはまらない場合でもお気軽に当科までご相談ください。

フォン・ヒッペル・リンドウ病（VHL）

VHLという遺伝子に生まれつき病気に関連する配列変化があることにより
●　淡明細胞型腎細胞癌
●　中枢神経や網膜の血管芽腫
●　褐色細胞腫
●　膵臓神経内分泌腫瘍
●　精巣上体嚢胞腺腫
などを発症する疾患です。これらのうち、生命予後を左右することが多いのが腎細胞癌
です。常染色体顕性遺伝形式をとるので、診断された方のお子さんも50%の確率で同じ遺伝子の配列変化が見つかります。

当科前教授の矢尾正祐が1993年にVHL病の原因遺伝子であるVHL遺伝子を発見して以降、遺伝性腎腫瘍の研究は世界中で大きな発展を遂げてきました。また、その知見は遺伝性でない腎腫瘍の研究にも大きな影響を与え、現在の腎腫瘍の薬物治療の礎が築かれることになりました。

腎細胞癌は同時多発したり、時間差で発生を繰り返したり（再発とは違います）します。がんを制御することと同時に、腎臓の機能を可能な限り温存することを目指したマネージメントが必要となります。
初期のがんであれば2cmまでは経過観察を行います（2cmルール）。それを越えた場合は腫瘍核出術（腎臓を残して腫瘍のみを繰り抜く）をロボット手術あるいは開腹で行います。転移をきたした場合には血管新生阻害薬、免疫チェックポイント阻害薬、mTOR阻害薬で治療します。

VHL病は、VHL遺伝子がうまく働けなくなることでHIFというタンパク質が蓄積して全身に血管性の腫瘍ができます。最近開発された経口HIF-2α阻害薬（belzutifan）が、VHL病で発生する様々な腫瘍に対して縮小や発生予防の効果があることが分かり、米国では既に認可されています。当院でもVHL病の方を対象としたHIF-2α阻害薬の治験を行っておりますので、詳細をお聞きになられたい方はお気軽にご相談ください。

蓮見壽史. 泌尿器Care&Cure Uro-Lo. 2022年;27巻6号.

バート・ホッグ・デュベ（BHD）症候群

FLCNという遺伝子に生まれつき病気に関連する配列変化があることにより
●　腎腫瘍
●　肺嚢胞/気胸
●　皮膚線維毛包腫
●　唾液腺腫瘍（頻度は少ない）
●　甲状腺腫瘍（頻度は少ない）
を発症する疾患です。常染色体顕性遺伝形式をとるので、診断された方のお子さんも50%の確率で同じ遺伝子の配列変化が見つかります。

疾患自体は1970年代後半に発見されましたが、原因遺伝子が同定されたのは2002年と比較的最近です。2000年代終盤からこれまで当院には250家系以上（アジアでは最大級の規模の集積です）の患者さんが全国から来院され、診断や治療を受けていらっしゃいます。臨床的な知見を世界に発信するだけでなく、遺伝子、分子レベルの基礎研究も活発に進めており、世界のBHD患者さんに優しい治療法の開発と実用化を目指しています。

90%の患者さんが肺の嚢胞（空気が充満した袋状の組織）を有しており、それが破裂すると気胸といって肺に穴があいた状態となり、呼吸困難をきたします。70%以上の患者さんが気胸を経験しています。気胸を繰り返しているという既往歴から、本疾患の診断につながることも多いです。　

腎腫瘍は同時多発したり、時間差で発症を繰り返したりします。本疾患では多様なタイプの腎腫瘍を発症するのが特徴です。多くはハイブリッド腫瘍（hybrid oncocytic tumor）という比較的ゆっくり発育する腫瘍ですが、多発するため腎機能の維持が大きな課題となります。淡明細胞型腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌といったタイプの腫瘍を発症することもあり、その場合は転移して進行がんとなるリスクが高いです。
腎腫瘍の外科的な治療戦略は基本的にVHL病と同じですが、腫瘍と正常腎の境界がわかりづらい、腎臓に埋没している腫瘍が多い、超音波で病変をやや検出しづらいといった点で手術の難易度は高くなります。したがって本疾患の手術経験を豊富に有する施設で治療を受けるのが望ましいでしょう。転移をきたした一部の症例に対してはVHL病でも述べた各種薬剤を用いて治療していくことになります。当院では最新の知見に基づいたマネージメントと治療を行います。

遺伝性平滑筋腫症腎細胞癌症候群（HLRCC）

FHという遺伝子に生まれつき病気に関連する配列変化があることにより
●　乳頭状腎細胞癌
●　皮膚平滑筋腫
●　子宮平滑筋腫
を発症しやすくなる疾患です。常染色体顕性遺伝形式をとるので、診断された方のお子さんも50%の確率で同じ遺伝子の配列変化が見つかります。

ここ数年で認知度が高まり、徐々に報告が増えてきていますが、まだまだ相当数の罹患者が潜在していると考えられます。子宮平滑筋腫は一般集団においても頻度の高い疾患であり、腎腫瘍と合併したからといっても必ずしもHLRCCとは言えません。ただ、HLRCCのそれは通常と比べ若年発症で症状が重い傾向があります。

HLRCCでは3～18%に腎細胞癌がみられます。ほとんどの場合、片側の腎臓に単発の癌を発症しますが、両側の腎臓に癌を発症する例も一部に存在します。これは非常に悪性度が高く、小径のうちからリンパ節転移を伴うことがあります。

蓮見壽史. 泌尿器外科. 2022年;35巻4号.より一部改変

治療戦略はVHL病やBHD症候群とは異なり、事前にHLRCCであるとわかっている場合は開腹腎摘除術を行います。がん細胞が散らばると局所再発をきたしやすいので、特別な対策をとりながら手術を行います。進行例に対しては免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬を使用します。当院では最新の知見に基づいたマネージメントと治療を行います。

遺伝性乳頭状腎細胞癌（HPRC）

METという遺伝子に生まれつき病気に関連する配列変化があり、両側の腎臓に乳頭状腎細胞癌を多発する疾患です。本邦においては現時点では稀少な疾患ですが、今後増えてくることが予想されます。
腎細胞癌を発症する年齢は家系ごとに大きく異なりますが、浸透率（その遺伝的背景のある人が病気を発症する率）は100%です。HLRCCの乳頭状腎細胞癌とは異なり、この疾患の腎細胞癌の発育スピードは比較的ゆっくりです。治療戦略はVHLやBHD症候群と同様で、2cmルールが適用されます。

コハク酸脱水素酵素（SDH）欠損腫瘍症候群（遺伝子性褐色細胞腫・パラガングリオーマ症候群）

SDHという遺伝子（細かく分類するとSDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2 という遺伝子があります）に生まれつき病気に関連する配列変化があることにより
●　SDH欠損腎細胞癌
●　副腎褐色細胞腫
●　パラガングリオーマ
●　SDH欠損消化管間質腫瘍（GIST）
を発症します。発症する疾患の組み合わせは病型により多少異なります。

本疾患における腎細胞癌は悪性度が高く、小径のうちから転移能を獲得するためHLRCCと同様の対応が必要です。

BAP1腫瘍易罹患性症候群

BAP1という遺伝子に生まれつき病気に関連する配列変化があることにより
●　淡明細胞型腎細胞癌
●　悪性中皮腫
●　ぶどう膜悪性黒色腫
●　皮膚腫瘍（BAP1不活化メラノサイト腫瘍、悪性黒色腫、基底細胞癌）
などを発症する疾患です。

本疾患で発症する腎細胞癌は比較的発育スピードが高く、早期発見が大切です。30歳からスクリーニングを開始すべきですが、一方で2cmルールを適用して経過観察することは可能です。

その他の遺伝性腎腫瘍症候群

●　MiTF関連遺伝性腎細胞癌
●　PBRM1関連遺伝性腎細胞癌
●　遺伝性3番染色体転座腎細胞癌
●　CHEK2関連腎細胞癌症候群
●　Cowden症候群
といった遺伝性腎腫瘍についても受け入れています。

また、家族歴や発症の仕方から遺伝的素因が強く疑われるにもかかわらず、いずれの既知の遺伝性腎腫瘍症候群にも当てはまらず診断に難渋しているようなケースも受け入れています。

遺伝子検査と遺伝カウンセリングについて

アメリカ泌尿器科学会は遺伝カウンセリングの対象症例として、
(1)46歳以下の若年性腎癌
(2)両側性または多発性腎癌
(3)遺伝性腎癌症候群を示唆する特徴的な症状（他の部位を含む）を認める症例
を挙げています。
上記に当てはまる場合、疑われる疾患に応じて特定の遺伝子の検査をご提供します。保険適応がなく、自費となります（数万円）。
疑われる疾患だけでなく、がん発生に関与する多数の遺伝子を網羅して調べられる遺伝性腫瘍に関する遺伝子パネル検査をご提案できます（高額です。十数万円～）が、病態や患者さんの希望を加味して選択するべき検査だといえます。
遺伝カウンセリングでは、患者さんや血縁者の方の不安や疑問について、ゆっくりお話を伺いながら、正確な情報をお伝えし、その上で自律的な意思決定ができる環境を提供しています。当院では遺伝子診療科にて行っています。一方で、遺伝カウンセリングを希望されない場合でも遺伝性腎腫瘍についての情報をご提供したり、検診を行ったりすることも可能ですので、お気軽に当科までご相談ください。