大学院生 伊藤貴仁さんらの論文が、ACS Biomaterials Science & Engineeringに掲載

生命医科学研究科 創薬有機化学研究室 博士後期課程2年 伊藤 貴仁さんらの研究グループの研究成果がACS Biomaterials Science & Engineeringに掲載されました。

論文著者
生命医科学研究科　博士後期課程2年
創薬有機化学研究室所属

伊藤　貴仁いとう　たかひとさん

指導教員：
大学院生命医科学研究科
創薬有機化学研究室　出水　庸介　大学院客員教授

論文タイトル　
「Structure−Activity Relationship Study of Helix-Stabilized Antimicrobial Peptides Containing Nonproteinogenic Amino Acids」
非天然型アミノ酸を含有する抗菌ヘリカルペプチドの構造活性相関研究

掲載雑誌
ACS Biomaterials Science & Engineering

研究内容
—今回の研究内容について伊藤さんに解説していただきました。
細菌性の感染症の治療には主に抗生物質が使われますが、それらが効かない多剤耐性菌が世界的に問題になっています。そのため持続可能な治療薬の開発のためにも、薬剤耐性を起こしづらい治療薬が望まれています。その中で、抗菌ペプチドは細菌膜に穴を開けることで殺菌的に働くほか、特定のタンパク質を標的としていないため薬剤耐性を起こしづらい点で注目されています。このような抗菌ペプチドの多くはα-ヘリカル構造を形成しており、カチオン性の残基と疎水性残基がヘリックスの片側に寄ったような両親媒性が特徴となっています。我々の研究室では、非天然型アミノ酸を利用したヘリカル構造制御手法を活用することで、活性を向上させた抗菌ペプチドの開発を行ってきました。これまでに、優れた抗菌ペプチドを報告していますが、その配列中にはヘリックスを不安定化させるグリシンが複数個含まれていました。そこで本研究ではグリシンを、ヘリックスを安定化させる非天然型アミノ酸に置換することでさらなる抗菌活性の向上を目指しました。複数のペプチドをデザインし、それらの二次構造解析、活性評価、計算化学、電気生理学的評価により、ペプチドの構造、物性、活性の面から構造活性評価を行いました。その結果、ペプチドのC末端側に非天然型アミノ酸を組み込むことが活性向上に重要であり、細胞毒性も低い傾向にあることが明らかとなりました。また、コンピューターモデリングによりペプチド側鎖の疎水性度が細胞毒性と相関すること、電気生理学的な評価により細菌の細胞膜を乱すシグナルのスコアが高いほど抗菌活性が高い傾向にあることが明らかとなりました。
 

伊藤　貴仁さんのコメント
本研究では結果的に毒性が高いペプチドが多くなってしまい、ネガティブな視点からの構造活性相関研究となりました。しかし、毒性は重要なところですし、特に知見の少ない非天然アミノ酸を用いた場合でもモデリングを活用することで毒性を予測できる点で意味のある研究になったと思います。そして、本アプローチを自身の博士研究にも活かしていきたいと思います。
本研究は東京農工大の川野先生との共同研究であり、電気生理学的な評価を行なっていただきました。また、細胞毒性の評価も国立医薬品食品衛生研究所の大岡先生に実施していただきました。出水先生や上述の多くの方々の支えにより研究をまとめることができました。心より感謝申し上げます。

指導教員　出水 庸介 大学院客員教授のコメント
論文アクセプトおめでとうございます！
本研究は、伊藤さんが自身の博士研究の合間に行ってくれた成果になります。「博士研究の息抜きに、ペプチドで積み木遊びでもしてみますか、抗菌活性でもあったら面白いですね」の雑談から始まった研究でした。結果は、沢山の毒々しいペプチドを生み出してしまったのですが…。それを放り出さずに、ペプチドの構造、物性、毒性の観点から原因を考察し、論文として纏め上げたことは本当に素晴らしいです。伊藤さん流石です！また、本論文がSupplementary coverに採択されたことも大変嬉しく思います。
メインの研究も非常に面白い成果が出つつあるので、これからも研究を楽しみながら、更に成長していくことを期待しています。

掲載論文
DOI：10.1021/acsbiomaterials.3c00759

伊藤さんらの論文がACS Biomaterials Science & Engineeringの表紙を飾りました