筋肉の障害や筋力低下をきたす難病『先天性ミオパチー(ネマリンミオパチー)』の新たな原因遺伝子を発見

横浜市立大学附属病院 遺伝子診療部 宮武聡子助教、横浜市立大学学術院医学群 遺伝学 松本直通教授らは、先天性ミオパチー*1の一型である、ネマリンミオパチーの新たな疾患責任遺伝子を発見しました。2013年のネマリンミオパチーの新規責任遺伝子KLHL40 の同定に引き続く研究成果で、本疾患の診断や臨床診療へのさらなる貢献が期待されます。
この研究は、同大学生化学教室 椎名政昭助教、緒方一博教授、独立行政法人国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 三橋里美医師、西川敦子医師、埜中征哉医師、西野一三部長、東京医科大学 林由起子教授、独立行政法人国立病院機構 東埼玉病院 鈴木幹也医長、谷田部可奈医長、田中裕三医師、尾方克久臨床研究部長、川井充院長、独立行政法人国立病院機構 鈴鹿病院 久留聡臨床研究部長、神奈川県立こども医療センター臨床研究所 鶴崎美徳主任研究員、浜松医科大学医化学講座 才津浩智教授、テネシー大学ヘルスサイエンスセンター小児科Enkhsaikhan Purevjav准教授、Jeffrey Towbin教授らと共同で行われました。

研究成果のポイント 

ネマリンミオパチーは先天性ミオパチーの中で頻度の高い疾患です。筋肉の収縮に関係する構造タンパク質が壊れるため、全身の筋力低下をきたし、ネマリン小体と呼ばれる凝集体が筋線維内に出現します。心筋にはほとんど障害をきたさないとされています。またネマリンミオパチーの中で、核内棒状封入体をもつサブタイプがありますが、これまではACTA1遺伝子変異を持つ重症例でのみ認められる所見と考えられてきました。
ネマリンミオパチーの原因遺伝子としては、2013年に宮武助教、松本教授らが同定したKLHL40を含めてこれまで10個の遺伝子が特定されてきましたが、本疾患の約25-30%の症例ではその遺伝学的原因は不明とされていました。
本研究で、宮武助教、松本教授らのグループは、血族婚が背景にあって、核内棒状封入体をもつ小児期発症のネマリンミオパチー症例に全エキソーム解析を行い、MYPN遺伝子の劣性変異を見出しました。その後、病理学的にネマリンミオパチーと診断され、遺伝学的原因が不明な54家系の解析を行い、さらに3家系(5.6%)に本遺伝子の劣性変異がみつかったことから、MYPNがネマリンミオパチーの新規原因遺伝子であることを突き止めました。
今回見つかった合計4家系はいずれも小児期発症で比較的軽症であり、緩徐進行性のミオパチーを呈しており、2家系で心筋障害の合併、2家系の筋病理所見で核内棒状封入物が認められるという特徴がありました。
MYPN遺伝子が作るタンパク質は筋サルコメアを構成するタンパク質の１種で、本遺伝子に変異を持つ患者では、このタンパク質が筋線維内でほとんど消失していました。
本遺伝子のナンセンス変異をホモ接合性にもつマウスモデルを作製すると、その骨格筋では筋サルコメアに微細な構造異常や、ネマリン小体様の凝集物が電子顕微鏡下に確認され、ネマリンミオパチーの病態が再現できました。本遺伝子の変異によってヒトで軽症のネマリンミオパチーが起こることを考えると、このマウスの所見はヒトで見られる疾患の重症度と合致していると考えられました。
本研究成果により、ネマリンミオパチーの早期診断、早期の適切な治療介入にさらに貢献できる可能性があります。またその病態解明が進めば、ネマリンミオパチーに対する新しい治療法の開発にも寄与することが期待されます。

※本研究成果は、米国の科学雑誌『The American Journal of Human Genetics』に掲載されました。(米国時間12月22日正午付:日本時間12月23日午前2時付発表)
※この研究は、日本医療研究開発機構(AMED)難治性疾患実用化研究事業、厚生労働省、文部科学省、科学技術振興機構、日本学術振興会の研究補助金、横浜市立大学先端医科学研究センター「研究開発プロジェクト」によって行われました。
※本研究は、横浜市立大学遺伝学・輿水江里子研究員、中島光子助教、水口剛助教、三宅紀子准教授の協力を得て行われました。

(本資料の内容に関するお問い合わせ)
横浜市立大学 附属病院 遺伝子診療部助教宮武聡子
横浜市立大学 学術院 医学群 遺伝学教授松本直通
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E-mail:miyatake@yokohama-cu.ac.jp (宮武)
            naomat@yokohama-cu.ac.jp (松本)