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活躍するYCU生—石山怜さん(生命医科学研究科 生命医科学専攻)

研究成果が米国の生物学雑誌に掲載

大学院生命医科学研究科 構造生物学研究室 有田恭平准教授、石山 怜さん(博士前期課程)らの研究グループが発表した研究成果が、米国の生物学雑誌「Molecular Cell」に掲載されました。
今回は、学生という立場から本研究で活躍する生命医科学研究科生命医科学専攻博士前期課程の石山 怜さんにお話を伺いました。
 

ー今回発表された研究内容や石山さんの役割について教えてください

私は、DNAに起こる化学修飾(メチル化)の継承に関与するタンパク質、DNMT1の構造生物学的な研究を行いました。
DNAメチル化は細胞にとって不要な遺伝子を封印することで、細胞の種類に応じた遺伝子発現パターンを決定します。このDNAメチル化は分化した後の細胞では、細胞分裂後もゲノムDNA配列と同様に引き継がれる情報です。このDNAメチル化の情報が受け継がれる機構をDNA維持メチル化といいます。DNA維持メチル化には2つのタンパク質、UHRF1とDNMT1が必須です。DNA維持メチル化の過程で、UHRF1はヒストンH3というタンパク質をユビキチン化し、ユビキチン化ヒストンH3をDNMT1が認識することでDNMT1はDNA上に来ることができ、DNAをメチル化します。しかし、DNMT1がどのようにユビキチン化修飾されたヒストンH3を、どのような分子機構で認識するかわかっていませんでした。そこで、私はDNMT1とユビキチン化ヒストンH3の複合体を調製し、その分子認識機構をX線結晶構造解析で決定しました。
共同研究者によりヒストンH3は、これまでよく知られたポリユビキチン修飾ではなく、複数か所がモノユビキチンされるという珍しい修飾を受けることが分かりました。そこで私はN末端尾部が2か所モノユビキチン化されたヒストンH3を調製して、DNMT1との複合体を調製し、X線結晶構造解析を行いました。その結果、DNMT1に2つのユビキチンを同時に認識できる領域が存在する事、ユビキチン化ヒストンH3の結合によってDNMT1のDNAメチル化活性が促進するという現象を初めて明らかにしました。これまでに、複数か所がモノユビキチン化されたタンパク質の認識機構は全くわかっていませんでしたが、今回の研究ではじめてその認識機構を解明できました。今回の研究成果はMolecular CellのFeatured Articleにも選出されたので、世界的に見てもとてもインパクトのある研究成果であると思います。

ー本研究の中で、特に意識された点についてお聞かせください

私は今回の研究を学部4年生から始めましたが、とにかく数多くの実験条件を検討することを常に意識していました。今回の研究は、複数か所がモノユビキチン化されたヒストンH3を調製するために、研究室では前例のない化学的な方法を取り入れました。研究開始当初は文献等で調べた手順では、期待されたような高純度かつ、高収率のユビキチン化ヒストンH3を調製できませんでした。そこで、反応条件の様々なパラメーターを細かく検討していくことで収量と純度を改善し、X線結晶構造解析に適した高純度のユビキチン化ヒストンH3を調製できるようになりました。

—論文掲載が決まったときの感想についてお聞かせください

YCUの生命医科学コースに配属されて研究室に所属するようになってから、せっかく研究活動をするなら何か形に残る結果を残したいと考えていました。例えそうでなくても、せめて私が携わった研究の今後の進展につながるような成果を出したいと考えていました。実際に、国際的にも評価が高い論文に掲載されるという非常に明確な成果を生み出すことができました。研究を始めたばかりの頃は期待通りの結果が出ないことが多くつらい時期もありましたが、諦めず研究に打ち込んだ甲斐があったと感じることができました。自分の研究が全世界の多くの研究者に公開されることに喜びを感じるとともに、助力してくださった有田先生や研究室のメンバーに深く感謝しています。

—今後の目標について教えてください

現在、今回決定した立体構造とは異なる場所がモノユビキチン化されたヒストンH3とDNMT1の複合体の構造解析に取り組んでいます。立体構造の決定まで行い、今回の研究で明らかにした立体構造との相違を解明することで、DNMT1の働きの更なる理解を目指したいと考えています。

指導教員の有田恭平准教授からのコメント

石山さんは生命医科学コースの1期生として私の研究室にきました。今回の研究は学部4年生から本格的に始めましたが、当初は思ったような結果が得られず、失敗の連続でした。しかし、問題点を探り出し根気強く研究を続けることで、数々の困難を克服してきました。指導教員として、日頃から研究にこつこつと地道に取り組んできたことが、Molecular CellのFeatured Article選出という目に見える成果となったことにとても喜びを感じます。今回の研究成果は、研究室のメンバーのみならず、生命医科学研究科の後輩の励みにもなると思います。
(2017/10/20)

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