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医学研究科病態免疫制御内科学 石ヶ坪教授らの研究グループが、ベーチェット病の新しい疾患感受性遺伝子と発症メカニズムを発見!

 病態免疫制御内科学教室の石ヶ坪 良明教授(厚生労働省ベーチェット病班 研究代表者)らの研究グループはゲノムワイド関連解析にて厚生労働省の特定疾患であるベーチェット病の新しい疾患感受性遺伝子と発症のメカニズムを発見しました。
 本研究成果は米国の科学雑誌『Nature Genetics』(平成25年1月6日オンライン版)に掲載されました。

背景

 ベーチェット病はぶどう膜炎、皮疹、口腔・陰部潰瘍など全身に発作的な炎症を繰り返す難治性疾患で、厚生労働省の特定疾患に最初に認定され、平成22年3月末時点で、受給者数は17,290人です。患者は日本・トルコなどのシルクロード沿いのアジアに多く、発症には環境因子と遺伝素因の両方が重要と考えられています。最も強い遺伝素因としてヒト白血球抗原(HLA)-B*51(たくさんあるHLA-Class Iの中の一つ)が知られていますが、病気における役割はよくわかっていません。ベーチェット病はときには失明に至り、病態解明が急がれます。

研究内容と成果

 石ヶ坪教授、同教室桐野 洋平助教、同大眼科水木 信久教授ら横浜市大グループは、米国国立衛生研究所、トルコイスタンブール大学と国際共同研究を行い、桐野助教を中心として、日本人・トルコ人計約5000例の患者・健常人の検体を解析しました。トルコ人ゲノムワイド関連解析の情報を、「インピュテーション法(*1)」を用いて統計学的に増幅して再解析したところ、新規の疾患感受性遺伝子CCR1(ケモカイン受容体)、STAT4(転写因子)、KLRC4(ナチュラルキラー細胞受容体)、ERAP1(小胞体アミノペプチダーゼ)を同定しました。
 通常異なる染色体上に存在する遺伝子間には相関は認めませんが、ERAP1とHLA-B*51両者の素因を持つとリスクの相乗効果を認めました(エピスタシス)。ERAP1とHLA-Class Iとのエピスタシスは強直性脊椎炎と乾癬でも報告されています。ERAP1は小胞体に存在し、HLA-Class Iに乗せるためにペプチドを短くする働きがあることから、ペプチドのヒト白血球抗原への提示過程がこれらの疾患で極めて重要であることを示しています(図)。CCR1とSTAT4 近傍のSNP(*2)はこれらの遺伝子のmRNA発現量と関連していることを明らかにしました。








(図)

今後の展開

 今回見つかった遺伝子や、ERAP1を介したヒト白血球抗原への提示プロセスを標的とした、より副作用の少ない疾患特異的治療薬の開発につながると期待されます。
 また、平成24年7月13-15日に日本では31年ぶりとなる国際ベーチェット病会議(会長 石ヶ坪 良明)を横浜で開催し、大盛況のうちに終了しました。今後も日本におけるベーチェット病への関心と研究・診療の更なるレベルアップを目指していきます。

<用語解説>

(*1) インピュテーション法
 公開された高密度な遺伝子型情報などを参照し、統計学的に遺伝子型を推測して、手元にあるSNP情報の密度を増幅させる手法。
(*2) SNP
 Single nucleotide polymorphism(一塩基多型)の略。ヒトのゲノムに数百個に一個程度の割合で存在し、人口の1%以上認められるものをいう。ヒトの遺伝子型を予測することができるSNPが知られており、DNAチップを用いて数十万〜数百万個ゲノタイプすることができる。SNPと疾患との相関をゲノム全体で調べることで、疾患に関係する遺伝子型をバイアスがなく見つけることができる。SNPの中で遺伝子発現量などの機能を持つものも存在する。